21羟化酶缺乏症(21-hydroxyulase deficiency)是最先发现、研究最多和最常见的一种先天性肾上腺皮质增生,该酶缺乏导致糖皮质和(或)盐皮质类固醇减少,ACTH和雄激素分泌增多,患
概述 戈谢病(Gaucher disease,GD)是较常见的溶酶体贮积病,为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶(又称酸性β-葡萄糖苷酶)活性缺乏,造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺,甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积,形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”,导致受累组织器官出现病变,临床表现多脏器受累并呈进行性加重。又称葡萄糖脑苷脂病、高雪氏病、家族性脾性贫血、脑甙病、脑苷脂网状内皮细胞病等。 病因和流行病学 为常染色体隐性遗传性疾病。是由于编码β-葡萄糖脑苷脂酶(GBA)的基因缺陷导致葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积而产生的疾病。 葡萄糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质,是细胞的组成成分之一,生理情况下,来源于衰老死亡的组织细胞的葡萄糖脑苷酯(GC)被单核巨噬细胞吞噬后,在溶酶体内经GBA作用而水解。由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生成的GBA无活性,造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解,大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积,形成典型的戈谢细胞。 GD患病率全球各地区不尽相同。一项系统分析统计全球每10万人中发病人数为0.7~1.75,是全球范围内最为常见的溶酶体贮积疾病之一。有德系犹太人血统的(系指中欧及东欧犹太人)人群发病率最高,每850个德系犹太婴儿中就有1个患病。一项国内的人口统计研究发现,中国东部人口中GD是排名第4的溶酶体贮积疾病。国内较为准确的GD发病率研究来自于上海一项以干血斑法筛查新生儿葡萄糖脑甘酯酶活性,发现GD的发病率为1:80844。中国内地尚没有建成全国性的GD登记中心,全面的流行病学调查有待完善。 ?临床表现 根据神经系统是否受累,将GD主要分为非神经病变型(Ⅰ型)及神经病变型(Ⅱ型及Ⅲ型)。其他少见亚型(围生期致死型、心血管型等)也有报道。 1.Ⅰ型(非神经病变型,成人型)为最常见亚型(在欧美达90%,东北亚患者中比例略低)。无原发性中枢神经系统受累表现,一些Ⅰ型GD患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现(如脊髓受压等)。各年龄段均可发病,约2/3患者在儿童期发病。脏器表现主要为肝脾肿大,尤以脾肿大显著,常伴脾功能亢进,甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血,部分患者白细胞减少,可伴有凝血功能异常。患者表现为面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经增多,甚至出现危及生命的出血现象。 多数患者有骨骼受侵,但轻重不一。早期受侵犯部位主要包括腰椎、长骨干骺端和骨干,中后期可累及骨骺和骨突。患者常有急性或慢性弥漫性骨痛,严重者可出现骨坏死(缺血性坏死),随后可出现关节塌陷累及股骨近端和远端、胫骨近端和肱骨近端。还可发生溶骨性病变、病理性骨折、椎体压缩骨折及其他因骨密度降低导致的脆性骨折。骨骼病变可影响日常活动,并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质疏松、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等,可有生长发育迟缓。 部分患者可有肺部受累,主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外,患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。 2.Ⅱ型(急性神经病变型,婴儿型)Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外,主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期,进展较快,病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现,生长发育落后,2~4岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。 3.Ⅲ型(慢性或亚急性神经病变型,幼年型)早期表现与Ⅰ型相似,逐渐出现神经系统受累表现,常发病于儿童期,病情进展缓慢,寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍,并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛,伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为3种亚型,即以较快进展的神经系统症状(眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆)及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa型;以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb型;其他症状较轻,以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现,主要出现在德鲁兹人群的Ⅲc型。 辅助检查 1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测葡萄糖脑苷脂酶活性检测是GD诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30%以下时,即可确诊GD。值得注意的是,少数患者虽然具有GD临床表现,但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30%时,需参考该患者血中生物学标志物结果(壳三糖酶活性等),进一步做基因突变检测,从而实现确诊。 2.骨髓形态学检查大多数GD患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即戈谢细胞,该细胞体积大,细胞核小,部分胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。当骨髓中查见戈谢细胞时,应高度怀疑GD,但并不能确诊GD,需在鉴别区分其他疾病的同时,进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。 3.基因检测目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有400多种,相似的表型可有多种不同基因型,而相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异,并与临床表型相关。到目前为止,已发现中国人GD基因突变类型约40种,以L444P为最常见的突变类型,可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的GD各型患者中,其次为F213I、N188S、V375L和M416V突变类型。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断,但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断。少数突变与患者的临床分型具有相关性,对判断疾病程度和预后具有指导作用。 ?诊断 根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状,骨髓检查见有典型戈谢细胞,血清酸性磷酸酶增高,可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞葡萄糖脑苷脂(glucocerebroside,GC)活性测定。值得注意的是,有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞(pseudogaucher’s cell),它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤及慢性髓性白血病等疾病中,它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构,鉴别诊断时可做GC酶活性测定。 基因诊断是定性检查,且所检测的标本稳定性好;而酶学分析是定量检查,酶活性的检测也受检测标本采集过程影响,所以基因诊断优于酶学分析。需要指出的是,基因型与临床表型之间没有确定的联系。通过突变型的基因分析可推测疾病的预后,如筛查L444P可确诊GD,而N370S基因型患者,虽然是纯合子,但预后也好,一般无神经系统症状。基因诊断可用两步PCR法。一旦先症患儿基因型确定,其母再次妊娠时可进行产前基因诊断,也可进行患儿同胞的基因携带筛查。 脑电图检查可早期发现神经系统浸润,在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与Ⅰ型鉴别。通过脑电图检查可预测患者将来是否有可能出现神经系统症状。 遗传咨询与产前诊断:患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断,若患者的基因型已确定,也可做产前基因诊断。通过羊膜穿刺术或绒毛取样诊断特定的GD等位基因,编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的1q21位置。 鉴别诊断 与肝脾肿大疾病的鉴别;与其他贮积病鉴别(尼曼-皮克病);与炎症疾病鉴别(如类风湿性关节炎);与血液系统恶性疾病鉴别(如白血病、淋巴瘤),骨病表现与佝偻病、维生素C缺乏等鉴别。 ?治疗 过去,GD的治疗以对症治疗为主,属非特异性治疗。近年来,随着分子遗传学及生物工程技术的发展,已研发并临床应用了GD的酶替代治疗(ERT)。ERT特异性地补充患者体内缺乏的酶,减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积,为GD的特异性治疗。然而,目前各种指南及共识仅推荐酶替代治疗用于GD1和GD3型病人,GD2型病人酶替代治疗效果差,仅行非特异性治疗。 1.特异性治疗应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险评估,并确定患者伊米苷酶ERT治疗的剂量。高风险患者的推荐初始剂量为60U/kg,对于GD3型儿童,推荐初始剂量同样为60U/kg,低风险患者的初始剂量为30~45U/kg,均为每2周1次,静脉滴注。 达到治疗目标后,应对患者进行持续临床监测。对病情稳定者可酌情减少伊米苷酶治疗剂量进行维持治疗。病情严重的高风险成人患者及所有儿童患者,伊米苷酶长期维持剂量不应<30U/kg,每2周1次。而低风险成人患者的长期维持剂量不应<20U/kg,每2周1次。 2.非特异性治疗 (1)底物减少疗法:即减少葡萄糖神经酰胺的合成。目前底物减少疗法药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批。 (2)脾切除:目前脾切除主要在其他治疗方法无法控制的、威胁生命的血小板降低合并出血风险高的患者中施行。 (3)造血干细胞移植:在以往的临床观察中,造血干细胞移植对非神经型GD有确切疗效,是潜在可能治愈GD的疗法,但其并发症和病死率较高,目前尚无对比造血干细胞移植和ERT的随机对照临床试验结果。 (4)骨病的支持治疗:骨危象支持治疗,补液支持、镇痛和激素治疗。对于骨质疏松症患者可用阿仑膦酸钠和其他双膦酸盐治疗。对于某些严格选择适应证的病例,联合ERT和全髋置换手术可提高GD患者生活质量。 (5)分子伴侣疗法:氨溴索作为一种分子伴侣在体外试验被证实可增加葡萄糖脑苷脂酶活性。有研究者做了氨溴索用于治疗神经型GD的前期临床研究,发现大剂量氨溴索联合ERT有助于增加淋巴细胞葡萄糖脑苷脂酶活性,减少脑脊液葡糖鞘氨醇水平,改善了患者神经症状。在一项包括12名非神经型GD的前期临床试验中,氨溴索单独治疗也显示出了安全、特异疗效。 (6)其他疗法:基因疗法,目前仍在动物实验、体外试验阶段,尚未见临床试验报道。 (7)其他支持治疗:出血倾向,GD患者除了血小板减少,可能同时存在血小板功能和凝血因子异常,在外科手术及妊娠前需仔细评估出血风险,对症治疗;心理需求,评估心理需求并请精神心理科医生进行心理支持治疗。
高血压、抑制的血浆肾素活性 (PRA)和醛固酮排泄增加是原发性醛固酮增多综合征的特征,1955年首次全面描述。醛固酮生成腺瘤(Aldosterone-producing adenoma,APA)和双侧特发性醛固酮增多症(IHA)是原发性醛固酮增多症最常见的亚型。PAs几乎均有体细胞突变,包括编码以下基因的基因成分突变: 编码Kir 3.4 (GIRK4)钾通道(KCNJ5)、 钠/钾和钙ATP酶(ATP1A1和ATP2B3)、 电压依赖性C型钙通道(CACNA1D) β-连环蛋白激活突变(CTNNB1)。 单侧增生(unilateral hyperplasia)或原发性肾上腺增生(primary adrenal hyperplasia,PAH),是一种更少见的形式,由主要单侧肾上腺的肾小球带的小结节或大结节增生引起的。家族性醛固酮增多症(FH)也很少见,已经描述了四种类型。 肾上腺皮质因素导致的高血压 低肾素伴高醛固酮 原发性醛固酮增多症 醛固酮生成腺瘤(Aldosterone-producing adenoma,APA)--30% 双侧特发性增生(Bilateral idiopathic hyperplasia ,IHA)--60% 原发性(单侧)肾上腺增生(Primary or unilateral adrenal hyperplasia)--2% 产生醛固酮的肾上腺皮质癌--
原发性醛固酮增多症是内分泌性高血压最常见的病因,而特发性醛固酮增多症(约60%)和醛固酮瘤(约35%)是原醛症最常见的病理类型,对于特发性醛固酮增多症及各种原因未行手术治疗的醛固酮瘤患者的治疗首选醛固
血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症是近年来逐渐被认识的疾病,其诊断要点是血总钙、血离子钙水平持续正常,血甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)水平升高,同时需除外继发性甲状旁腺功能亢进的因素。其诊断多在进行骨质疏松症或其他疾病检查时发现,部分患者临床无症状,部分有骨质疏松、骨折、肾结石等靶器官损害或代谢异常。关于其发病机制、临床表现、自然进程、转归目前尚无统一意见,双膦酸盐、拟钙剂药物治疗及手术切除治疗或有益处。 原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism,PHPT)是因甲状旁腺组织原发病变所致甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)分泌过多以致钙磷代谢异常为主要特征的一组临床症候群。以往该病主要是在出现临床症状后就诊,随着血钙成为常规检查项目,无症状PHPT比例增加,PHPT的患病率及年发病率也较前显著增加。随着血PTH检测的普及,尤其是在骨软化、骨质疏松、骨量下降、骨折和肾结石的人群中,发现了一个特殊类型,即血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症(normocalcemic PHPT,NPHPT)。但关于该病的流行病学、发病机制、自然进程和转归尚不清楚,目前尚存争议。本文就其相关研究做一综述。 NPHPT的定义在2008年第3次国际无症状原发性甲状旁腺功能亢进症研讨会上首次得到公认,是指在除外继发因素的基础上,血PTH水平升高同时经血白蛋白调整的总钙及离子钙水平持续正常。 NPHPT的诊断强调血总钙及离子钙水平均持续正常。有研究提出血离子钙较血总钙能更灵敏地反映甲状旁腺功能和骨代谢状况,且有研究发现,部分诊断为NPHPT的患者,在其血总钙正常的情况下会有血离子钙的升高,若不检测离子钙会造成诊断假阳性。 目前应用较为广泛的PTH检测方法为第2代免疫放射分析技术,该技术不仅可检测有生物活性的PTH1-84,也可检测其代谢产物中大的羧基端片段,如PTH7-84,而第3代检测技术能够只检测PTH1-84。Tachibana等认为,如果甲状旁腺腺瘤患者产生的只是PTH7-84,尽管血PTH明显增高,也应诊断为无功能甲状旁腺腺瘤,而不是NPHPT。 此外,Jin等建立了一个列线图用于PHPT(尤其是合并维生素D缺乏时)的诊断,测定患者PTH、血总钙(serum total calcium,SCa)及25羟维生素D(25 hydroxyl vitamin D,25OHD)水平,应用以下方程计算每个受试者预期PTH正常上限值(PTHmax):PTHmax(pg/mL)=120-[6×SCa(mg/dL)]-[1/2×25OHD(ng/mL)]+[1/4×年龄(岁)]。在477例手术病理证实为PHPT的患者中进行验证,结果显示:(1)若患者实测血PTH水平大于PTHmax,即可诊断为PHPT:若同时血钙高于正常上限,则为高钙血症的PHPT(hypercalcemic PHPT,HC-PHPT);若同时血钙低于正常上限,无论维生素D水平如何,则应诊断为NPHPT;(2)若实测PTH小于PTHmax,且维生素D水平低于正常,则提示为继发于维生素D缺乏的甲状旁腺功能亢进。应用该公式在诊断HC-PHPT和NPHPT时的准确性分别为98%和96%。Jin等提出应用该公式可预测HC-PHPT和NPHPT,且在维生素D缺乏的情况下可将原发和继发性甲状旁腺功能亢进相鉴别,缩短了补充维生素D来证实原发性或继发性甲状旁腺功能亢进的时间,可更早诊断并提早干预NPHPT,但此公式仍需要大样本病例的验证。 诊断NPHPT,需除外引起继发性甲状旁腺功能亢进的因素 维生素D缺乏:维生素D缺乏为继发性甲状旁腺功能亢进最常见的原因,故在诊断NPHPT时应首先除外。但对于那些血钙正常、PTH升高的患者,不能单纯因血25OHD水平低于正常而排除原发性甲状旁腺功能亢进。尚有部分NPHPT患者可合并维生素D缺乏。目前对于25OHD低于多少会引起PTH升高尚无公认的界值。包括美国内分泌协会在内的一些专业协会推荐的25OHD正常下限为30 pg/mL,且先前的一些研究证实当25OHD水平低于此值时血PTH水平开始升高,但包括美国医学研究所(Institute of Medicine,IOM)在内的一些研究机构对此界值并不认同。故目前不同的临床研究中血25OHD的参考范围也有所不同。 肌酐清除率降低:是指估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL/min。有研究显示当eGFR<60 mL/min时血PTH水平开始升高;且近期Walker等通过骨组织活检发现,当肌酐清除率<60 mL/min时,反映骨重建的指标(如吸收陷窝面积百分数)显著增加。故在诊断NPHPT时保证eGFR>60 mL/min应该是合理的。 负荷试验:有报道钙负荷试验有助于原发性和继发性甲状旁腺功能亢进鉴别。Hagag等的口服钙(1 g元素钙)负荷试验显示,Product P(PTH谷值浓度×血钙峰值浓度)和Ratio R(PTH降低值/峰值血钙增高值)两个结果联合,能够有效鉴别NPHPT和继发性HPT,其敏感度为100%,特异度为87%。Zhao等和Zhu等的钙负荷试验[分别静脉输注元素钙4 mg/(kg?h)×2 h和3 mg/(kg?h)×2 h]结果表明,两者的PTH-IR(PTH抑制率=PTH基线-PTH最低值/PTH基线)分别为73%、71.26%时都能将PHPT和正常人相鉴别,前者的敏感度和特异度分别为95%和99.9%,后者的敏感度和特异度分别为89.3%、95.7%;此外,Zhu等的试验表明PTH-IR为82.26%时能将轻度PHPT与轻度继发性HPT(血肌酐137~300 μmol/L)相鉴别,敏感度和特异度均可达100%。 其他:高钙尿症、胃肠吸收功能异常、其他代谢性骨病(如Paget's病)、肝病及未控制的甲状腺疾病等均可能干扰血PTH水平,其中,Eisner等的研究表明可通过氢氯噻嗪试验鉴别表现为高钙尿症的PHPT和因肾泄漏致尿钙增加的继发性HPT。尚有一些药物可影响血PTH及血钙水平,如噻嗪类利尿剂、锂剂、双膦酸盐、抗癫痫药、雌激素等。在诊断NPHPT时应将这些继发因素考虑在内。 NPHPT临床表现 现有临床资料显示,NPHPT患者可无明显临床表现,但也有部分患者在血钙水平正常时即有靶器官损害的表现。 研究显示在37例诊断为NPHPT的患者中,最常见的临床表现是骨质疏松(占57%),11%有脆性骨折,14%有肾结石。另1个34例NPHPT的队列中,临床表现中最常见的为肾结石(35%),其他依次是高钙尿症(18%)、骨质疏松(18%)和胆囊结石(6%)等。Amaral等的研究表明,NPHPT组和HC-PHPT组肾结石(18.2%vs.18.9%,P=0.937)和骨折发生率(15%vs.10.8%,P=0.726),差异均无统计学意义;而NPHPT组桡骨远端骨密度(bone mineral density,BMD)高于HC-PHPT组(0.54±0.15vs.0.45 ± 0.18,P=0.046);两组腰椎和股骨颈BMD比较,差异无统计学意义(P>0.05)。Lowe等对NPHPT患者(37例)的研究表明,腰椎(38%)和髋部(34%)骨质疏松较桡骨远端1/3(22%)更常见,且BMD提示远端桡骨1/3皮质骨骨量下降程度轻于腰椎和髋部(T值:腰椎为-2.0±0.25,髋部为-1.84±0.18,桡骨远端1/3为-1.74±0.22)。而先前有研究表明HC-PHPT患者桡骨远端1/3皮质骨骨量下降较腰椎和股骨颈明显。故推测可能是HC-PHPT患者的PTH对皮质骨的分解代谢作用强于NPHPT患者。 在代谢方面,与健康人群相比,Cakir等和Temizkan等的调查发现NPHPT患者与正常对照者在糖耐量和血脂水平方面,差异无统计学意义(P>0.05);而之前有研究认为NPHPT患者较正常对照组空腹血糖(5.29 mmol/Lvs.4.75 mmol/L,P=0.007)、极低密度脂蛋白(0.62 mmol/Lvs.0.528 mmol/L,P=0.032)、总三酰甘油(1.93 mmol/Lvs.1.72 mmol/L,P=0.007)等脂代谢水平相比,虽然差值很小,但差异有统计学意义(P<0.05)。Chen等调查了NPHPT患者的血压水平,NPHPT组较正常对照组有更高的收缩压[(141.9±20.2) mmHg vs.(131.2±16.5)mmHg,P=0.041,1 mmHg=0.133 kPa]和舒张压[(85.2±12.4)mmHgvs.(76.8±10.3)mmHg,P=0.026]。另一方面,与高钙血症性PHPT相比,Tordjman等的研究显示NPHPT组和HC-PHPT组高血压、高血脂、糖耐量异常和心脑血管疾病发生率相近。Bergenfelz等研究数据表明,NPHPT组和HC-PHPT组空腹血糖、三酰甘油、胆固醇在两组间差异无统计学意义(P>0.05),但HC-PHPT组较NPHPT组收缩压水平更高,分别为(153±25)mmHgvs.(141±21)mmHg(P<0.05)。 NPHPT治疗和随访 大部分NPHPT患者为无症状的隐匿型,但部分NPHPT患者在后期会发展为高钙血症。且有一些因其他疾病而偶然诊断的患者,在诊断时即有靶器官损害,故提示该病可能需要干预。但因为对于该病发病机制、临床表现和转归认识尚不充分,目前对该病治疗尚无统一意见。 在并发靶器官损害的NPHPT患者中,小样本报道的可能有效的治疗方法类同于经典的PHPT,包括药物治疗和手术切除。 药物治疗目的是减少NPHPT相关的靶器官损害,而不是期望血PTH水平达到正常。对于NPHPT可能有效的药物包括双膦酸盐类、拟钙剂。一些研究表明阿仑膦酸盐在HC-PHPT患者中可增加腰椎、髋部或股骨颈的BMD,但其在NPHPT中的研究甚少。近来Cesareo等对比了绝经后NPHPT患者用阿仑膦酸钠/维生素D3和单用维生素D3治疗1年后的BMD的变化,结果显示前者的腰椎、股骨颈和髋部BMD较后者对比显著增加(分别为腰椎:+4.7%和-1.6%;股骨颈:+2.6%和-1.7%;髋部:+4.0和-1.4%,均P=0.001),第3、6、12个月时两组测得的血钙、尿钙和血PTH水平无明显变化。有报道拟钙剂在HC-PHPT中可降低血钙和血PTH,但对骨密度无明显影响。Brardi等在一项前瞻性研究发现西那卡塞应用在以肾结石为突出表现的HC-PHPT和NPHPT患者中可以减少肾结石的数量和体积,但未说明其对血钙、PTH和骨转换指标的影响。小样本短期研究显示雌激素受体调节剂,如雷洛昔芬,在治疗HC-PHPT患者中有增加BMD、降低血钙和骨转换指标的作用,但目前尚无研究来说明其在NPHPT患者中的有效性。 手术治疗方面,Koumakis等发现伴骨质疏松的NPHPT患者,行甲状旁腺切除后1年,大约有一半患者BMD显著提高,且术前碱性磷酸酶水平升高超过中位数可作为预测BMD增加的指标。该结果证实了手术对于NPHPT患者的有效性,但对于NPHPT患者的手术时机目前尚无统一标准。 在随访方面,依据第4次国际无症状甲状旁腺功能亢进专家研讨会的指南,建议对NPHPT患者每年常规检测血钙和血PTH水平,每1~2年检测骨密度;对于进展为高钙血症者,建议按照经典甲状旁腺功能亢进处理;对于疾病出现进展者,如发生骨密度下降、骨折,出现肾结石或肾钙质沉着者,建议进行手术干预。
胰岛素自身免疫综合征(IAS)是由血中非外源性胰岛素诱导的胰岛素自身抗体及高浓度免疫活性胰岛素所致的自发性低血糖症。 1970 年,HIRATA首次报道了由胰岛素结合自身抗体 引起的 1 例严重低血糖症,称为胰岛素自身免疫综合征(IAS), 现也可称为自身免疫性低血糖(AIH)。经典的 IAS 诊断依据 为无外源性胰岛素应用,自发性的严重低血糖,高胰岛素水平, 胰岛素自身抗体阳性,同时排除胰岛素瘤及其他原因所致的低血糖。 随着对该疾病研究不断地深入,我们发现一些 糖尿病患者长期应用胰岛素后也导致 IAS,这与经典的 IAS 诊 断不符,国内学者称之为自身免疫综合征EIAS IAS被列为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤之后引起自发性低血糖的第三大原因。很容易被漏诊和误诊。 化学结构中含有巯基( -SH) 的药物是导致IAS 发病的主要诱因之一。这类药物包括他巴唑、巯基丙酮、谷胱甘肽、青霉胺、ACEI如巯甲丙脯酸、金黄色硫葡萄糖、硝酸酯类药物等。 多数学者认为巯基( - SH) 与胰岛素的S-S 键相互作用,使内源性胰岛素发生变构,触发免疫反应而产生IAA。IAA 的出现是IAS 发病的关键。但这种变构是可逆的,一旦停用此类药物,胰岛素抗原抗体逐渐消失,低血糖可自然缓解。 应用外源性胰岛素后 EIAS 或 IAS 患者均可见 IAA 呈阳性反应,但两者仍有不同,前者产生的抗体亲和力高, 不易解离,滴度低,并且随着时间逐渐减少,所以低血糖不会反复出现。但在实际临床中,一些抗体检测结果为阴性并不排除 EIAS 诊断。 低血糖原因可能是体内产生的胰岛素自身抗体与胰岛素的结合是可逆的,只是扩大了胰岛素的“储存池”,即胰岛素总量增加,游离胰岛素含量正常,当胰岛素与抗体大量解离时,则产生低血糖症状。同时存在胰岛细胞增生、肥大,低血糖对胰岛细胞分泌胰岛素的反馈抑制作用减弱,致使血糖低于正常时仍有内源性胰岛素分泌,这部分病人多病情严重,需要手术切除部分胰腺。 IAS 以反复发作的严重低血糖为主要临床特征。开始以头痛、焦虑、饥饿感等副交感神经兴奋的症状为主,进而血糖降低,表现出汗、震颤、心悸、乏力、皮肤苍白等交感神经兴奋症状,若血糖进一步下降,可导致低血糖休克或昏迷。 患者发病时血糖均< 2. 8mmol/ L ,进食或静脉输注葡萄糖水后上述症状很快缓解,符合Whipper 三联征。 多数患者表现为夜间或清晨反复发作的空腹或餐后反应性低血糖,类似于胰岛素瘤容易误诊。也有部分患者出现低血糖的时间不规律,尤其病程较长、年龄较大者,可表现为无症状性低血糖,以昏迷为首发症状,具有潜在的生命危险。 OGTT 试验及延时试验可诱发低血糖,多在空腹和3h 以后出现;餐后1h、2h 血糖多升高,可达糖耐量减低甚至糖尿病水平,容易误诊为轻型糖尿病。同时放射免疫法测定血浆胰岛素和C 肽水平均明显高于正常,容易误诊为胰岛素瘤。 IAS的诊断: ①未使用外源胰岛素和降血糖药物而反复出现自发性低血糖; ②血液中免疫活性胰岛素或(和) C 肽水平升高, 但需要注意IAS 可导致胰岛素的放射免疫法测定呈假阴性表现; ③胰岛素自身免疫性抗体( IAA) 滴度明显升高; ④排除其他原因低血糖(注意与胰岛素瘤和轻型糖尿病相鉴别)。 EIAS的诊断:①糖尿病患者使用外源性胰岛素,反复夜间及凌晨低血糖,餐后表现为正常或较高血糖水平。 ②胰岛素和C肽“分离现象”。 ③胰岛素自身免疫性抗体( IAA) 滴度明显升高; 排除其他原因低血糖。 EIAS、IAS治疗目的主要是消除胰岛素自身抗体,纠正并预防低血糖发作。 IAS病人宜进低碳水化合物饮食,少食多餐以避免低血糖反应发作。患者均需改变饮食习惯,少食多餐,避免高糖摄入刺激内源性胰岛素的释放,适量高蛋白饮食,提高机体自身免疫力。 在控制饮食的同时联合阿卡波糖等口服药,口服药物中阿卡波糖能够使机体延长碳水化合物的吸收,避免刺激内源性胰岛素进一步释放,同时又可以延长食物吸收入血的时间从而起到消峰去谷的作用。血浆置换可使IAA减少,低血糖得到缓解,不作为常规的治疗方法。 低血糖反应发作时采取急救措施 依据症状轻重可进食糖类或静点高渗葡萄糖以免低血糖造成永久性脑损伤。存在胰岛细胞增生、肥大,这部分病人多病情严重,需要手术切除部分胰腺。 IAS的病程呈自限性,预后一般良好。大约82%的病人不经任何治疗而获自然缓解。低血糖发作频率逐渐减少,多数在一年内消失 。虽然IAS 患病率低,但病情严重,在临床工作中遇到自发性低血糖患者应注意与该病相鉴别,减少因误诊和漏诊给患者带来的不必要损失。EIAS在胰岛素应用期间出现低血糖或血糖波动较大时,往往认为是胰岛素剂量过大或剂型不符引起,从而造成误诊。对于长期使用胰岛素后通过调整剂量或剂型后低血糖症状仍不能被纠正,或出现血糖波动较大时,应考虑到EIAS的诊断,建议查 IAA 抗体,以及 OGTT、胰岛素和 C 肽释放试验,避免漏诊或治疗不当。
高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征,本指南对高尿酸血症的定义界值不分性别,无论男性还是女性,非同日两次血尿酸水平超过420umol/l,称之为高尿酸血症。 男性女性不再有不同的诊断切点。高尿
导读:本篇综述从协同增效和降低不良反应两个方面,描述了维生素D(VD)与常用药物联合应用时可能带来的额外获益。 VD缺乏在临床和日常生活中较为常见,缺乏程度受年龄、性别、营养状况和日晒量的影响,个体差异普遍存在,其中老年人群、儿童和孕妇更容易罹患VD缺乏症。VD缺乏除了会引起肌肉和骨骼疾病外,也与免疫、神经和心血管系统疾病的发生密切相关。 在日常生活中,大多数人补充维生素D(VD)是为了促进钙剂的吸收。不过,可能很少有人意识到,VD的补充除了能够促进钙的吸收和发挥免疫调节功能外,当其与多种常用的临床药物联合使用时,还能起到增加药效或降低不良反应的作用。而VD本身广泛的生理作用可能是带来这种获益的原因之一。 协同增效篇 1.降糖药物 虽然,单用VD不能改善糖尿病患者胰岛素分泌和胰岛素敏感性,但有研究表明,VD与降糖药物合用能够发挥协同降糖作用。 其中,VD与二甲双胍联合应用可改善2型糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素敏感性,并有助于大鼠肝脏的保护。一例成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的病例报告发现,VD类似物与DPP-4抑制剂西格列汀联用,可改善糖尿病患者的β细胞功能并维持良好的血糖控制。 2.心血管药物 VD在心血管系统中发挥着广泛的作用,VD缺乏不仅会导致多种心血管疾病的发生和发展,而且也可能掩盖心血管治疗药物的作用,导致疗效低于预期。 虽然,VD的降压作用尚未得到证实,但研究表明,联合使用可以增加多种降压药的疗效,推测是因为VD在调节肾素-血管紧张素系统(RAS)、减少氧化应激和炎症反应方面的生理作用。 ?在高血压大鼠模型中,VD联合依那普利、厄贝沙坦和氯沙坦,可显示出更显著的降压作用; ?大鼠试验表明,VD和β受体阻滞剂普萘洛尔可通过两种不同的降压机制发挥协同降压作用; ?人体试验表明,VD可辅助钙离子拮抗剂硝苯地平进行降压治疗,联合应用降压效果更佳; ?临床试验发现,VD与阿托伐他汀联用可发挥协同降低胆固醇的作用(P<0.005)。 3.神经系统用药 VD可通过影响神经营养因子的产生和释放、神经介质的合成、细胞内钙稳态、神经组织氧化损伤等来调节神经系统的发育和功能,从而与多种神经系统用药发生协同作用。 拉莫三嗪、阿米替林:有研究表明,当与拉莫三嗪联用时,VD能够明显增强其抗癫痫作用。而充分补充VD后,阿米替林的抗偏头痛作用得到增强,患者偏头痛的发作次数减少。 氯氮平、氟西汀:单用VD对抑郁症无明显疗效,但VD与抗抑郁药氯氮平、氟西汀联合应用时,后者抗抑郁效果明显优于单药治疗,显示了联合用药的协同效应和增效作用。 美金刚:另外,单用VD对于阿尔兹海默病的治疗没有效果,但有研究显示,经美金刚联合VD治疗6个月,阿尔兹海默病患者的认知能力得到更优的改善。 VD可促进大脑某些区域多巴胺相关基因的转录变化,增加了多巴胺的释放。因此科研人员推测,VD与神经系统药物的协同作用并不是简单的药物效应叠加,而是系统间的相互作用。 4.抗肿瘤药物 近年来,有关VD联合不同化疗药物的抗癌治疗方案已在II期或III期临床试验开展,部分取得了良好的临床效果。 其中,联合VD可以起到增强或协同作用的抗癌药物包括DNA损伤剂(顺铂、卡铂和阿霉素)、抗代谢药(5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基喹啉和吉西他滨)和微管抑制剂(紫杉醇和多西他赛)。 虽然联合VD可带来协同作用,但背后的机制并不相同,部分是通过激活凋亡信号通路(如吉西他滨)发挥作用;部分是通过调节肿瘤抑制基因(如5-Fu)的表达来发挥作用;部分则是通过增强肿瘤氧化损伤效应(如阿霉素)和免疫调节来发挥作用。 5.激素 VD与孕酮或糖皮质激素联合应用可增强后者生理效应。其中,VD与糖皮质激素联合应用在哮喘控制中的作用已经多项临床研究证实。并且有研究表明,与单用布地奈德或布地奈德联合沙丁胺醇/福莫特罗相比,雾化吸入布地奈德联合VD能显著改善儿童的肺功能,减少气道炎症,改善哮喘控制,改善一秒用力呼气量(FEV1),减少哮喘发作,减少激素用量。 黄体酮和VD都是天然激素,经证实具有神经保护作用。VD可通过调节神经炎症、氧化损伤和生长因子,特别是通过触发BDNF/TrkB/erk1/2信号,协同黄体酮减轻缺血性损伤。黄体酮与VD联合治疗还能激活丝裂原活化蛋白激酶,发挥神经保护作用,研究证实,联合用药对大鼠空间参考记忆的保护作用优于单用黄体酮。 6.免疫抑制剂 VD缺乏可增加多种自身免疫性疾病和感染性疾病的发病风险,VD与临床免疫抑制剂(如他克莫司、环孢素、阿维菌素A)联合使用可产生协同作用。另外,有临床研究表明,VD联合他克莫司治疗儿童白癜风优于他克莫司单药治疗,VD可提高阿维菌素A治疗银屑病的临床疗效。 7.抗丙型肝炎药物 长效聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α联合利巴韦林是目前公认的最有效的抗病毒治疗方案,其次是普通干扰素α或复合干扰素联合利巴韦林。 临床研究发现,慢性丙型肝炎患者的VD水平以及VDR基因多态性与PEG-IFN联合利巴韦林治疗的效果密切相关,而补充VD可增强PEG-IFN/利巴韦林治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的疗效。 meta分析显示,VD联合PEG-IFN-α注射液和利巴韦林口服治疗,24周后可显著提高丙型肝炎病毒应答率,同时VD的补充应用对维持病毒应答率也有积极作用。但回顾性研究发现25(OH)D水平并不影响抗病毒治疗对单纯基因1型HCV感染者的疗效。 8.抗血小板药物 抗血小板药物能抑制血小板环氧化酶的生长,但血小板抵抗是抗血小板药物临床应用中常见的问题。有研究显示,人体内VD以及VD结合蛋白水平与血小板抵抗密切相关。 一项涉及503名患者的研究发现,在使用二磷酸腺苷受体拮抗剂(如氯吡格雷)的患者中,随着人体内VD浓度的降低,高残留血小板反应性(HRPR)事件的发生率显著增加。而携带VD结合蛋白(DBP)G等位基因的VD缺陷患者,尤其是纯合子患者,HRPR的发病率也会显著增加。 降低不良反应篇 1.心血管用药 VD缺乏不仅是心血管疾病的危险因素,也是心血管药物引发不良反应的危险因素。而VD的补充可改善心血管药物(如他汀类和抗高血压药物)不良反应发生率和严重程度。 近期多项研究发现,VD缺乏会增加他汀类药物肌肉相关不良反应(MRSE)的发生风险,补充VD不仅可以改善或预防此类不良反应的发生,还能够减轻辛伐他汀引起的心肺功能障碍和偏头痛。而在发生他汀类肌病患者中补充VD,可能是提高药物依从性、预防心血管疾病和死亡率的有效策略。有研究表明,替米沙坦联合VD类似物对阿霉素诱导的肾病小鼠肾损伤有一定的改善作用。此外,骨化三醇对卡托普利诱导的角质形成细胞脱落和凋亡具有保护作用。 2.神经系统用药 VD能够改善抗癫痫药物/帕金森氏病治疗药物——左旋多巴、吗啡对人体肝脏、免疫系统和神经系统的不良反应。研究发现,补充VD对肝细胞癌大鼠肝结节的形成、抗氧化酶和DNA损伤具有明显的保护作用。此外,还可以改善丙戊酸诱导的孤独症大鼠自闭症样行为的发生和发展。 推测是因为抗癫痫药物可降低体内VD水平,而补充VD可能有助于改善VD缺乏引起的症状。此外,细胞试验表明,骨化三醇可通过激活PI3K信号通路,减少氧化应激,显著降低左旋多巴对神经干细胞的毒性作用。VD还通过产生活性氧减少吗啡诱导的T细胞凋亡,防止吗啡对免疫系统的不良影响,但不影响吗啡的镇痛作用。 3.抗肿瘤药物 VD对抗肿瘤药物不良反应的改善主要表现在降低不良反应发生率、减少骨丢失、保护肾脏、减轻药物性疼痛等方面。 ?VD干预可抑制氮芥诱导的诱导型一氧化氮合酶的产生,从而减轻局部皮肤损伤,促进组织修复,防止骨髓枯竭;?VD可通过抑制纤维化、凋亡和增殖因子来减轻顺铂和阿霉素引起的肾损害; ?有研究表明,VD对阿霉素引起的大鼠染色体损伤具有剂量依赖型的保护作用; ?在临床实践中,补充VD可显著提高血清25(OH)D浓度,减轻来曲唑引起的关节疼痛; ?有研究发现VD类似物可以改善米托蒽醌引起的疼痛。 4.免疫抑制剂 肾毒性是环孢素、他克莫司等免疫抑制剂日益突出的临床安全问题,因此在治疗过程中尤其要关注肾脏保护。与单药治疗相比,他克莫司联合VD可通过免疫应答和NF-kappa B/TLR 4通路有效减轻免疫球蛋白A肾病(IgAN)大鼠肾组织损伤。VD可通过降低tgf-b1和Smad信号转导的表达,减轻环孢素肾病。此外,VD可预防环孢素诱导的大鼠牙槽骨丢失,并使相关炎症介质的产生恢复到正常水平。 5.其他药物 庆大霉素(GM)是一种氨基糖苷类抗生素,广泛应用于抗感染治疗,但其相关的氧化应激和肾损伤的副作用限制了长期临床应用。Park-JW等人发现VD类似物可通过抑制大鼠肾组织的炎症和纤维化来预防GM诱导的肾损伤。VD联合GM可使得急性肾损伤(AKI)大鼠收缩压降低,尿量增加,谷胱甘肽升高。 此外,阿仑膦酸钠联合VD可减轻肾损伤副作用,而阿仑膦酸钠与骨化三醇组合成的复合肠溶片能最大限度地减少阿仑膦酸钠的副作用,减轻对食管和胃肠粘膜的损害,提高临床用药耐受性。 有研究表明,VD缺乏是血管造影剂泛影葡胺或钆特酸葡胺引起肾毒性的潜在危险因素。 多大剂量的VD能够带来上述获益? 多大剂量的VD能够带来上述获益?目前尚不清楚。 相关指南建议,400-800IU/d的VD即可满足大多数人的健康需求,其中最大VD推荐剂量为4000IU/d。但是,如果想实现上文中提及的额外获益,与其他药物联合使用时,VD的剂量可能与推荐剂量不同。 例如,在降低其他药物不良反应发生率或严重程度的研究中,2项研究中的VD用量为800IU/d,2项为2000IU/d,1项为3333IU/d;在增加其他药物临床疗效的研究中,4项研究VD使用剂量为200IU-1000IU/d,8项为1000-2000IU/d和2项为5000IU/d。可见,绝大多数相关研究中VD的剂量大于指南推荐的400-800IU/d。 那么,大剂量VD一定能够带来上述获益?同样尚不清楚。但目前较为明确的是VD缺乏很可能导致其他药物治疗失败(疗效不佳)或增加药物不良反应。因此,将患者VD水平调整到正常水平对药物治疗是非常必要的,也是临床医生可以进行的第一步,如果患者/医生希望通过VD的联合来提高药物的疗效等,那可能需要根据不同药物的情况来适当调整VD剂量。
补钾常用计算式 ①应补K+(mmol)=(5-病人血K+)×体重(kg)×0.2 (5为血K+正常值5mmol/L) ②应补氯化钾(g)=(5-病人血K+)×体重(kg)×0.0149
高血压是糖尿病肾病的常见表现,与普通人群相比,糖尿病患者的高血压患病率大约是普通人群的两倍。 高血压可致肾小球硬化,在糖尿病肾病(DN)中加速肾功能不全的进展,肾功能恶化进一步导致血压升高。而纠正高血压可延缓或阻止糖尿病肾病的进展。 1型糖尿病伴尿蛋白的患者,若不采取治疗,约 80% 患者进展为伴有大蛋白尿的严重肾病。50%-75% 患者在 10-20 年内进展为终末期肾脏病,而 2型糖尿病伴微量白蛋白尿,约 40% 的患者最终会进展为严重肾病,另有 20% 在 20 年内发展为终末期肾脏病。 选择 对于糖尿病肾病合并高血压,需优先考虑高血压的对症治疗。糖尿病患者的降压目标为收缩压(SBP)为 130 mm Hg,舒张压(DBP)为 80 mmHg。但舒张压不宜低于 70 mmHg,老年患者舒张压不宜低于 60 mmHg。 药物选择 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/ 血管紧张素II受体阻滞剂(ARB) 肾素-血管紧张素-系统(RAS)的药物,如血管紧张素转换酶抑制剂类和血管紧张素 II 受体阻滞剂类,因能降低蛋白尿,减慢糖尿病肾病的进展。一般作为首选。 在使用血管紧张素转换酶抑制剂类药物时注意患者出现干咳、血管神经性水肿的不良反应。 常用药物及剂量如表所示: 使用时可根据肾功能调节剂量,从小剂量开始,逐渐增加剂量 其他种类降压药物 若ACEI/ARB 类降压药物无法达到治疗目标,可使用钙离子通道阻滞剂,或者 ACEI/ARB 联合钙离子阻滞剂、利尿剂 α 受体阻滞剂,β 受体阻滞剂等其他类降压药物治疗。其中要注意 β 受体阻滞剂会掩盖低血糖症状,而且影响糖脂代谢。 常用药物及剂量表: 糖尿病肾病合并高血压降压效果对比 对国内国外糖尿病肾病合并高血压降压方案的降压效果汇总如下表: ACEI(普利类)和 ARB(沙坦类)对于Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病肾病合并高血压均有降压效果,且大多数研究显示,多种药物联合使用,效果好于单一药物治疗。且采用多种降压药物联合治疗,不仅增加了治疗作用,其不良反应可以相互抵消或者至少不增加不良反应。 在临床工作中,需根据患者自身身体状况,合理选用药物单药治疗或联合治疗,优化降压治疗,以达到最大疗效。